I 700-tallet øgede Japan kontakten til udlandet, idet man i højere grad blev påvirket af især kinesisk kultur, hvilket betød, at handlen med og indvandringen fra Kina steg markant i denne periode, hvor man eksempelvis var godt i gang med at udbrede buddhismen i Japan. Men fra det asiatiske fastland kom også sygdomme - heriblandt kopper, der i løbet af to år kom til at koste en tredjedel af den japanske befolkning livet, idet der opstod en epidemi i landet, hvis oprindelse er veldokumenteret, da man fra myndighedernes side også blev inspireret af Kina til at føre kontrol over sygdomme, så man bedre kunne gardere sig mod disse og kontrollere udbredelsen.
Det menes, at epidemien tog sin begyndelse i 735, og at denne begyndte i Dazaifu på Kyushu, da dette var datidens administrative hovedsæde for kontakten til udlandet. Dog formoder man, at koppervirussen blev bragt til landet af en japansk fisker, efter at han havde været strandet på den koreanske halvø, hvor han altså må være blevet smittet. I løbet af 735 udbrød der således epidemi på Kyushu, hvorefter denne spredte sig videre til den største hovedø, Honshu, hvor den i 736 fandt vej til den daværende hovedstad, Nara. Hér kostede epidemien eksempelvis flere prominente embedsmænd livet, hvilket førte til store omvæltninger ved hoffet. Men også på landsplan oplevede man ekstreme forandringer, da dødeligheden blandt voksne var omkring 33 %, så mange byer mistede store dele af deres indbyggere. Dette inkluderede også de bønder, som stod for at producere føde gennem landbrug, hvilket førte til en sekundær katastrofe i form af hungersnød.
Epidemien førte til, at mange japanere besluttede sig for at forlade de ramte områder for i stedet at søge til nye egne af landet, således at disse blev befolket, mens landområderne hér begyndte at blive opdyrket. For at styrke landbruget efter epidemien forsøgte myndighederne ligeledes at gøre det mere profitabelt at være landmand, og da man mente, at epidemien måtte være en guddommelig straf, førte den til en styrket opbakning til buddhismen, der således fik konsolideret sin status i Japan, hvor den store Buddha i Todaiji-templet eksempelvis blev opført i kølvandet på epidemien.
Selvom koppe-epidemien officielt stoppede i 737, så ville Japan blive ramt af flere epidemier i fremtiden, ligesom man havde været ramt af kopper-udbrud tidligere. Ingen anden epidemi i historien har imidlertid kostet lige så mange mennesker livet som den, der raserede landet fra 735 til 737, hvor det menes at mellem 1 og 1,5 millioner mennesker mistede livet, hvilket var mellem en tredjedel og fjerdedel af det daværende indbyggertal. Langt de fleste japanere boede i de sydvestlige egne af landet, så de nordboende folkefærd Emishierne og Ainuerne gik i høj grad fri.