Borgen i Osaka blev opført fra 1583 til 1597 af Toyotomi Hideyoshi, der på dette tidspunkt besad den politiske magt i Japan. Da han døde, året efter borgen stod færdig, var hans søn, Hideyori, kun 5 år gammel, og han var derfor for ung til at efterfølge sin far. Dette førte til Slaget ved Sekigahara i 1600, hvor Tokugawa Ieyasu fik tilkæmpet sig kontrollen over Japan, hvorefter han etablerede Tokugawa-shogunatet. Ieyasu lod Hideyori beholde Osaka-borgen, men da Hideyori blev voksen, valgte han dog at begå oprør mod shogunatet, hvilket resulterede i, at Osaka-borgen blev bestormet i 1614. I første omgang lykkedes det at drive shogunatets styrker på flugt, men året efter vendte de dog tilbage, og hér lykkedes det at overvinde Toyotomi-klanen, der ophørte, da Hideyori blev tvunget til at begå seppuku.
Efterfølgende sørgede shogunatet for, at Osaka-borgen blev brændt ned, men i 1620'erne valgte den nye shogun, Tokugawa Hidetada, så at genopføre en ny version på grunden. Hovedbygningen var på 8 etager, selvom den udvendigt så ud til kun at have 5, men denne blev desværre ramt af lynet og brændte ned i 1665 - kun 5 år efter at et andet lyn havde ramt borgens våbenhus og sat ild til krudtlageret. Hovedbygningen blev ikke genopført, men i 1843 fik man dog samlet midler til at reparere nogle af de andre strukturer, der efter knap 200 år var gået i forfald.
I slutningen af 1800-tallet begyndte Tokugawa-shogunatet dog at møde modstand fra grupper, der ønskede, at den politiske magt blev overdraget til Japans kejser. Dette førte til Boshin-krigen i 1868, hvor historien gentog sig i omvendt format, da Osaka-borgen denne gang blev anvendt som base for tilhængere af shogunatet, mens den blev belejret af styrker, hvis loyalitet lå hos Kejseren. Borgen blev overtaget og efterfølgende brændt ned, og i kølvandet på Tokugawa-styrets fald blev majoriteten af Japans andre borge ligeledes ødelagt, da man søgte efter at bryde med fortiden og det feudale samfund, som man mente borgene repræsenterede, da de var et symbol på shogunatet.
Som noget helt unikt blev Osaka-borgen dog genopført i beton i 1931, hvor borgkomplekset samtidig blev omdannet til en park, og det var således en af de første rekonstruktioner blandt Japans moderne borge, der siden har fungeret som et af Osakas vartegn. Under Anden Verdenskrig blev borgen dog anvendt som militærbase, og den var derfor et mål under bombetogter i 1945, hvor størstedelen af bygningerne blev lagt i ruiner. Utroligt nok formåede hovedbygningen at stå intakt, og denne fungerer i dag som et museum, hvor der blandt andet ligger en udkigspost på øverste etage, hvorfra det er muligt at beundre udsigten ud over Osaka.
Osaka-borgen ligger lige ved siden af Osakajokoen station.